INTRODUCCION A LA FARMACOLOGIA

FARMACOLOGÍA GENERAL Y ESTOMATOLOGICA - 2008
Docente: Mg. Berthing Calderón Rondón

Tema Nº 1 INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA

(Modificado del texto Pharmacology, Rang, Dale, Ritter y Moore, 5ª ed. Churchill Livingstone, Edimburgo, 2003).Farmacologia Experimental y Clínica, Manuel litter,7ma edición.)

1. Definiciones.-

· Farmacología: ciencia experimental que estudia los efectos de las sustancias químicas sobre la funcionalidad de los organismos vivos, con particular énfasis en aquellos que se pueden aplicar terapéuticamente.
Ciencia que estudia las drogas en todos sus aspectos: origen, estructura química, propiedades farmacológicas, relación estructura química, actividad farmacológica, farmacodinamia y farmacocinética, reacciones adversas y usos terapéuticos.
· Fármaco: molécula biológicamente activa al interaccionar con el organismo vivo.
· Medicamento: preparado galénico que contiene al fármaco, que le dota de forma (farmacéutica), y que como consecuencia, está ya en condiciones de ser administrado al paciente.
· Droga: Toda sustancia, de origen natural o sintético, con efectos sobre el sistema nervioso central, utilizada con fines no terapéuticos.
Es cualquier agente químico que afecta los procesos fisiológicos o bioquímicos de los
seres vivientes, pudiendo producir efectos benéficos o adversos.

· Forma farmacéutica (forma galénica) :Forma de preparación de un medicamento con el fin de posibilitar su administración
· Especialidad farmacéutica registrada: Es el preparado concreto que se adquiere en la farmacia, al que la Administración del Estado otorga autorización sanitaria e inscriba en el Registro de Especialidades Farmacéuticas.
· Farmacia: Se ocupa de los medios y métodos para preparar, componer y dispersar los medicamentos de manera que sean administrados de la forma más conveniente.
· Principio Activo: Es la sustancia responsable de la acción terapéutica. Un medicamento en su composición no sólo presenta el principio activo, que es el componente más importante, sino que además tiene una serie de aditivos como coadyuvantes, vehículos, saborizantes, etc.
· Placebo: forma farmacéutica que sólo contiene el vehículo del Medicamento.

2. Orígenes y antecedentes

- Como tal ciencia nació hacia la mitad del s. XIX.
- El gran ímpetu para el desarrollo de la farmacología provino de que, en aquella época, la destreza del médico en cuanto a observación clínica y al diagnóstico había avanzado manifiestamente, pero los tratamientos eran generalmente ineficaces.
- La base sobre la que se ha ido asentando la farmacología como ciencia ha sido el progresivo conocimiento de la patología, de la fisiología (las funciones corporales normales y anómalas), y de la química (Robert Boyle (s. XVII).
- Avances concretos que impulsaron el desarrollo de la farmacología fueron: la teoría celular (Virchow 1858); el descubrimiento de las bacterias como agentes causales de enfermedad (Pasteur 1878), el uso pionero de una estructura para describir un compuesto químico (1868), y sobre estas bases, la intuición de Rudolf Buchheim que le impulsa a fundar el primer instituto de farmacología (en su propia casa), en Estonia en 1847.
- En sus principios, con anterioridad al advenimiento de la química orgánica, la farmacología se circunscribía a los efectos de compuestos naturales, principalmente extractos de plantas. Los descubrimientos pioneros de la química en este campo consistieron en la purificación de compuestos activos a partir de plantas (el primero, Friedrich Sertürner, joven farmacéutico, 1805, purifica morfina a partir de opio, al que siguen rápidamente otras sustancias). Aunque no se conocían sus estructuras químicas, sirvieron para cambiar la mentalidad y descubrir que eran los compuestos químicos y no la magia o la fuerza vital, los que eran responsables de los efectos beneficiosos que los extractos vegetales producían en lo seres vivos. Así los primeros farmacólogos centraron su atención en fármacos derivados de las plantas tales como quinina, digital, atropina, efedrina, estricnina, etc (muchas de las cuales se utilizan hoy todavía).

3. La farmacología en el s. XX

Desde el principio de este siglo, la química de síntesis comenzó a revolucionar la industria farmacéutica y con élla la ciencia farmacológica.

- Nuevos fármacos de síntesis que aparecen en esta época son los barbitúricos y los anestésicos, nace la químioterapia antimicrobiana con los descubrimientos por Paul Ehrlich (1909) de los compuestos derivados del arsénico (arsenicales), indicados en el tratamiento de la sífilis, y de las sulfonamidas (Gerhard Domagk, 1935), y con el desarrollo de la penicilina (Chain y Florey durante la segunda guerra mundial) basada en el trabajo inicial de Fleming.
- En paralelo a la exuberante proliferación en esta primera mitad del s XX de moléculas terapéuticamente eficaces, la fisiología también realizaba progresos de manera rápida, particularmente en cuanto al descubrimiento de los mediadores químicos (hormonas, neurotransmisores, mediadores de la inflamación). Ciertamente, la constatación de que la comunicación química juega un papel clave en prácticamente todos los mecanismos reguladores que el organismo posee, estableció así esa interfase entre la fisiología y la farmacología que se ha ido consolidando con el tiempo. Dicha interfase es la base que hace posible el entendimiento de las interacciones entre las sustancias químicas y los organismos vivos.
- Otra pieza clave en el desarrollo de la farmacología fue el establecimiento del concepto de receptor como la molécula endógena que interacciona con esos mediadores químicos. El autor de esa hipótesis fue Langley en 1905, y la noción fue rápidamente aceptada y desarrollada por farmacólogos como Clark, Gaddum, Schild etc., y todavía es un tema constante en la farmacología de nuestros días. El concepto de receptor y la tecnología desarrollada sobre el mismo ha tenido un fuerte impacto sobre el descubrimiento de fármacos y sobre la terapéutica.
- Otro de los motores de desarrollo de la farmacología fue el hecho de que la bioquímica, con el descubrimiento de las enzimas y la identificación de las rutas bioquímicas, se estableció como ciencia independiente.

4. Principios terapéuticos alternativos

Aunque ciertamente existen otras aproximaciones, la medicina moderna descansa sobre la utilización de los fármacos Antes del advenimiento de la aproximación basada en el método científico hubo intentos repetidos para abordar la enfermedad, la mayoría de los cuales produjeron resultados peores que el puro empirismo (aprox ensayo-error-corrección-nuevo intento-...), entre ellos cabe citar la alopatía (James Gregory 1735-1821), que utilizaba remedios como los sangrados, las purgas, y los vomitivos, y la homeopatía (Hahnemann, s. XIX), que surgió como reacción a la aproximación anterior y cuyos principios básicos son que semejante cura a semejante y que la actividad de una sustancias aumenta por dilución. Hoy estas tendencias están en verdadero auge, no obstante, las instituciones que los estados han establecido para la aprobación de remedios fármaco terapéuticos exigen bases científicas comprobables para la autorización del uso de nuevos fármacos por el gran público.

5. La aparición de la biotecnología

En años recientes la biotecnología ha emergido como la fuente de nuevos agentes terapéuticos en la forma de anticuerpos, enzimas y diferentes proteínas reguladoras (hormonas, factores de crecimiento y citoquinas). Aunque dichos agentes se producen generalmente por ingeniería genética más que por síntesis química, los principios farmacológicos aplicados para su desarrollo son prácticamente los mismos. Mirando hacia el futuro no obstante, la terapéutica basada en la célula (células madre) y en los genes, aunque aún en sus inicios, conducirá a la terapéutica a nuevos horizontes que, en un proceso paralelo, hará necesario el desarrollo de un marco farmacológico conceptual nuevo.

6. La farmacología clásica y la actual

La farmacología, clásicamente, se puede subdividir en farmacognosia, farmacocinética, farmacodinamia, farmacología aplicada, farmacología preclínica o experimental y farmacología clínica.
· Farmacognosia.- Que estudia el origen, obtención, caracteres y composición química de las drogas crudas, es decir de aquellos que no han sufrido ningún proceso de elaboración. Esta área en la actualidad tiene gran aplicación en el campo de la investigación de nuevas drogas.
· Farmacodinamia.- analiza los efectos bioquímicos y fisiológicos de las drogas, además de su mecanismo de acción basándose en los conocimientos de otras ciencias médicos como la bioquímica, fisiología, biología celular, inmunología, entre otras.
· Farmacocinética.- Estudia las modificaciones que el organismo produce en la droga desde el momento en que éste es administrado, es decir se ocupa de la absorción, distribución, biotransformación y excreción de los fármacos.
· Terapéutica: Es el arte de aplicar los medicamentos y otros medios para el tratamiento de enfermedades.
· Farmacoterapia.- Estudia el empleo de las drogas en el tratamiento de las enfermedades.
· Farmacología Clínica.- Se encarga de estudiar los efectos de los fármacos en el ser humano.
· Farmacología Experimental: donde se realizan los primeros estudios de las drogas en animales. Los resultados obtenidos en esta etapa son luego evaluados en el hombre con el fin de verificar si se presentan variaciones debido a la especie, condiciones fisiológicas del paciente, presencia de patologías o si existe influencia de factores psíquicos en el efecto de los fármacos, todo lo cual está a cargo de la farmacología clínica.
· Toxicología.- Estudia las reacciones adversas de las drogas ocupándose principalmente de aquellas sustancias que por sus propiedades químicas son capaces de dañar o destruir la salud y a los cuales se les denomina venenos o tóxicos.

No obstante, los límites que separan hoy en día a la farmacología de otras ciencias experimentales son cada día más difusos. Parcelas de estudio íntimamente relacionadas con la farmacología y que se pueden considerar como parte de ella misma son las que a continuación se enumeran:

Biotecnología- Originalmente este término se refería a la producción por medios biológicos de fármacos o sustancias útiles (p ej. la producción de antibióticos a partir de microorganismos o la producción de anticuerpos monoclonales). Actualmente, el término ya incluido dentro de la esfera de la bioquímica, se refiere principalmente a la tecnología que utiliza el método de la recombinación de ADN para la consecución de diferentes objetivos que incluyen la manufactura de proteínas con intencionalidad terapéutica, la obtención de productos para diagnostico, el genotipado, la producción de animales transgénicos, etc. También existen otras aplicaciones de la biotecnología fuera de la medicina (agricultura, medicina forense, ciencias ambientales, etc).

Fármaco genética.- Es el estudio de la influencia de la genética sobre la respuesta a los fármacos que, originalmente, se centraba en las reacciones a los fármacos de naturaleza idiosincrásica familiar; hoy se interesa por las variaciones más amplias en la respuesta a los fármacos, en cuyo caso las bases genéticas son más complejas.

Farmacoepidemiología.- Es el estudio de los efectos de los fármacos a nivel poblacional. Está relacionada con la variabilidad de los efectos farmacología entre individuos en una misma población, y entre poblaciones.

Farmacoeconomía.- Rama de la economía sanitaria que pretende cuantificar en términos económicos el coste y el beneficio de los fármacos utilizados en terapéutica.

7. Nomenclatura de los fármacos

· Designación codificada (p.ej.:BN-1270)
· Nombre químico (p.ej.:L-dihidroxi-fenil-alanina: DOPA)
· Nombre genérico - DCI: Denominación Común Internacional (p.ej.: clordiazepóxido)
· Nombre comercial registrado (p.ej.: Librium)

8. Categorías de los medicamentos

- Productos oficinales (Farmacopea)
§ Drogas (manzanilla)
§ Productos químicos puros (codeína)
§ Preparados galénicos (laúdano)

- Preparados magistrales
§ No están en Farmacopea

- Especialidades farmacéuticas patentadas

- Especialidad farmacéutica registrada
Es el preparado concreto que se adquiere en la farmacia, al que la Administración del Estado otorga autorización sanitaria e inscriba en el Registro de Especialidades Farmacéuticas.
- Especialidad farmacéutica publicitaria (EFP)Son aquellos medicamentos que pueden adquirirse sin receta y cuentan con autorización para ser publicitados directamente al consumidor.
Están indicadas para el alivio de síntomas menores.

- Especialidad farmacéutica Genérica
Medicamentos cuya patente ha caducado. Se le denomina por su principio activo (Paracetamol EFG)
– Tener igual composición cualitativa y cuantitativa en principio activo y la misma forma farmacéutica que el medicamento original.
– Ser igual de seguro y eficaz que el medicamento original.
– precio menor que el medicamento original (existen precios de referencia).

9. Tipos de tratamiento:

Tratamiento etiológico (isoniazida, tuberculosis)
Tratamiento correctivo (insulina, diabetes)
Tratamiento profiláctico (vacuna antitetánica)
Tratamiento supresivo (glucocorticoides, lupus eritematoso)
Tratamiento sintomático (ácido acetilsalicílcio, fiebre)

10. Clasificación de los fármacos por su origen:
- Fármacos Naturales:
Sustancias químicas que se obtienen directamente de los productos de la naturaleza (opio, insulina).animales, vegetales, minerales.
- Fármacos Semisintéticos:
Sufren químicamente pequeñas variaciones en su estructura natural para conseguir buenos efectos terapéuticos y reducir los efectos no deseados.
- Fármacos Sintéticos:
Se obtienen íntegramente en laboratorio a partir de moléculas de origen natural, y conservan la acción terapéutica, pero los efectos no deseados están disminuidos o desaparecidos.
- Fármacos por Ingeniería Química:
Son específicos. Van directamente a corregir un problema terapéutico (antibiótico y antineoplásico).

11.- Objetivo terapéutico

Beneficiar al paciente de un modo tan racional y estricto como sea posible(máximo beneficio con el mínimo riesgo)
En ocasiones la respuesta obtenida no es la esperada
– Errores en la dosis/administración
– No cumplimiento del paciente
– Variabilidad individual
ç Factores fisiológicos
ç Presencia de enfermedades
ç Variables genéticas
ç Otros fármacos

12.- Farmacodinamia: concepto: Describe las acciones y los efectos de los medicamentos.

Tipos de acciones de los fármacos
- Acción inespecífica
o El fármaco debe sus efectos a sus propiedades fisicoquímicas
§ Cambio en la osmolaridad
§ Modificación del pH líquidos corporales
§ Agentes quelantes
- Acción específica: el fármaco se une específicamente a una macromolécula presente en la célula (receptor farmacológico) y origina un cambio de la actividad celular (efecto)

Receptor: Las drogas ejercen sus efectos potentes y específicos, estableciendo un enlace generalmente reversible, con algún constituyente celular.

Factores que regulan la unión fármaco receptor:
• Especificidad
• Afinidad
• Dosis o concentración


Concepto de acción farmacológica y efecto farmacológico:

La acción farmacológica es el resultado del acoplamiento y de la interacción molecular que se produce entre el fármaco y el receptor, esta puede ser de: estimulación, depresión, inhibición o reemplazo.
El efecto farmacológico son la serie de eventos o modificaciones biofisiológicas , generalmente visibles, que se producen en el organismo como consecuencia de una acción farmacológica.

Concepto de receptor y substancias receptivas de acuerdo a las bases moleculares de la farmacología.
Son componentes de una célula u organismo que interactúan con un fármaco y que inician una cadena de fenómenos bioquímicos, produciendo una acción farmacológica, que se representa por un efecto farmacológico.
Bases moleculares de la farmacología
• El haberse demostrado que los receptores son macromoléculas, que actualmente se están logrando aislar y clasificar, ha contribuido a entender las bases moleculares de la acción farmacológica, además se puede diseñar un fármaco de acuerdo al receptor y a su necesidad terapéutica.
• Pequeñas modificaciones de la estructura o configuración química de un fármaco, pueden alterar substancialmente su farmacocinética y farmacodinamia.
Substancias receptivas y receptores (macromoléculas)
• Son macromoléculas que tienen una estructura química específica y que interactúan con diferentes substancias químicas ya sean endógenas o exógenas produciendo fenómenos bioquímicos específicos, de estimulación, depresión o inhibición de sus acciones fisiológicas.
• Existen 4 clases de receptores farmacológicos: Proteínas reguladoras, proteínas
transportadoras, proteínas estructurales y enzimas.
• La distribución de los distintos receptores en el organismo esta determinada genéticamente.

Enlaces químicos de los fármacos con el receptor.
• Los enlaces covalentes son muy fuertes y no reversibles en condiciones biológicas.
• Los enlaces electrostáticos varían desde las uniones relativamente fuertes entre moléculas con carga iónica permanente (enlaces iónicos), hasta enlaces de hidrógeno (puentes) más débiles.
Los enlaces electrostáticos son más débiles que los covalentes.
• Los enlaces hidrófobos son en extremo débiles, requieren un ajuste preciso del fármaco con el receptor para que ocurra su acción.
• Los que se unen por receptores débiles suelen ser más selectivos que aquellos que se unen por enlaces muy fuertes. Si se desea diseñar un fármaco de acción corta, altamente selectivo para un receptor en particular, deben evitarse las substancias que logren enlaces covalentes.

Concepto de selectividad y sus consecuencias farmacológicas.

• La selectividad de un fármaco implica la capacidad estructural de unirse a un solo receptor, por lo tanto producir un solo efecto farmacológico, por desgracia un mismo medicamento generalmente puede ocupar varios tipos de receptores y producir diferentes efectos farmacológicos y colaterales.
• Cuanto mayor es la selectividad de un fármaco, es menor el número y variedad de efectos farmacológicos que produce, por lo tanto menos efectos colaterales.

La acción de los fármacos depende de la selectividad de los receptores.

• Las características estructurales fisicoquímicas de los fármacos determinan la avidez con que un fármaco ocupa un receptor. Con solo modificar su estructura química se pueden cambiar sus efectos terapéuticos, colaterales y tóxicos de un fármaco.

Concepto de afinidad.

• Es la capacidad o facilidad que tiene un fármaco, de acuerdo a su estructura química, para ocupar un receptor determinado y formar un complejo fármaco-receptor, le permite ocupar rápida y fácilmente un mayor número de receptores, desplazando a las otras substancias de menor afinidad.

Características fisicoquímicas que deben tener los fármacos para ocupar los receptores.
• Peso molecular, configuración química y carga eléctrica.

Tipos de acciones que se producen al ocuparse los receptores.

• Los fármacos al ocupar los receptores producen dos tipos de acciones: la estimulaciónde su acción (agonista), o la inhibición de su acción (antagonista). La ocupación de un receptor por un antagonista farmacológico puede ser: competitiva, no competitiva, reversible o irreversible.

Conceptos de agonistas y antagonistas farmacológicos.
• Una substancia agonista es la que se une al receptor, produciendo un estímulo del receptor, aumentando sus acciones y efectos.
• Una substancia antagonista es la que se une al receptor no produciendo una interacción ni acción farmacológica, anulando las acciones del agonista exógeno o endógeno.

Conceptos de los diferentes tipos de antagonistas.
• Los antagonistas no competitivos son substancias que tienen efectos farmacológicos antagónicos, pero no ocupan un mismo receptor. (alcohol vs. cafeina)
• Los antagonistas competitivos son substancias que compiten por la ocupación de un receptor, no permitiendo que el otro lo ocupe, pero no producen una acción farmacológica aunque se manifiesten sus efectos farmacológicos.
• Los antagonistas competitivos irreversibles son substancias que ocupan en forma competitiva un receptor, pero debido a sus enlaces covalentes no se separan de éste, no permitiendo que haya acción farmacológica, hasta que se renueven sus moléculas receptoras. (órganofosforados)
• Los antagonistas competitivos reversibles son substancias que ocupan en forma competitiva un receptor pero lo desocupan fácilmente, el mantenimiento de su acción farmacológica esta relacionado con los factores de depuración. (Beta bloqueadores adrenérgicos)

Curvas de concentración-efecto, unión con los agonistas al receptor.
• La concentración de un fármaco produce al principio un efecto directamente proporcional a la concentración, pero a medida que se aumenta la dosis, el efecto disminuye hasta no producir más efecto, debido a que todos los receptores están ocupados, por ésto mayores dosis son inútiles y pueden producir toxicidad.

Conceptos de : Acoplamiento (biofase), eficacia, sensibilidad.

Acoplamiento.- Es el proceso de transducción entre la ocupación de los receptores y la respuesta del fármaco, su eficacia esta determinada por el ambiente iónico y los componentes celulares y el receptor.
• Eficacia.- Es la relación entre la ocupación de los sitios de los receptores y la respuesta farmacológica, se refiere a la variación entre la capacidad de producir una máxima acción farmacológica o anularla, esta condicionada por la capacidad de acoplarse del medicamento.
• Sensibilidad.- Se refiere a la capacidad del receptor de producir una respuesta farmacológica. Con la menor estimulación una mayor respuesta.

Diferenciará los tipos de antagonismo farmacológico.

• Antagonismo farmacológico: Es cuando se produce la anulación de una respuesta por la ocupación de los receptores, anulando su acción farmacológica. (acetilcolina - organofosforados), puede ser: no competitivo y competitivo, este a su vez puede ser reversible e irreversible.
• Antagonismo fisiológico: Es cuando se produce la anulación de la respuesta debido a efectos farmacológicos opuestos y no a la ocupación de receptores similares, generalmente por estimulación de vías regulatorias endógenas contrarias. (adrenalina - sedantes)
• Antagonismo químico: Es cuando se inactiva la respuesta, no por la ocupación competitiva de los receptores, sino por inactivación química entre ambas diferentes substancias. (antiácidos), no producen ni efecto, ni acción farmacológica.
• Los antídotos son substancias o fármacos que actúan para revertir los efectos tóxicos como antagonistas fisiológicos o químicos.

Expresará los conceptos de: potencia farmacológica y eficacia máxima.

1. La potencia farmacológica: Es la característica del medicamento, cuando a menor dosis (menor ocupación de receptores) produce una mayor acción farmacológica, esta determinada por la afinidad con el receptor y demostrada por la ubicación de la curva en el eje de las abscisas, es relativa por estar influenciada por la vía de administración, absorción, distribución y depuración en sangre o sitio de acción. Se relaciona con la Dosis Efectiva 50.
Se dice que un medicamento es potente, cuando tiene una gran actividad biológica por unidad de peso.

• La eficacia máxima: Es la capacidad de producir una respuesta máxima, que se puede alcanzar con dosis acumulativas y esta determinada por las características del receptor y limitada por sus efectos tóxicos.

Por que los pacientes a iguales dosis administradas producen curvas de dosisrespuestas graduales distintas.
• Porque la potencia farmacológica y eficacia máxima de un fármaco es distinta en relación a la respuesta de cada paciente en particular.

Que significado tiene DE50, DT50, DL50
• Se llega a la Dosis Eficaz Media cuando el 50% de una población tiene el efecto terapéutico deseado.
• Se produce una Dosis Tóxica Media cuando el 50 % de la población administrada tiene efectos tóxicos.
• Se llega a la Dosis Letal Media cuando el 50% de una población muere por los efectos tóxicos del fármaco.

Reacciones alérgicas: la “alergia de tipo químico”, es la reacción adversa que surge por sensibilización previa a una sustancia química particular o a otra con que guarde semejanza estructural.

Reacciones idiosincrásicas: se define como la reactividad anormal a una sustancia química determinada por mecanismos genéticos.

Conceptos de variación individual en la sensibilidad a los fármacos:

1. Idiosincrasia
Es una respuesta anormal del individuo, que aparece a dosis usuales y que esta
condicionada genéticamente.
2. Hiporeactivo
Es una respuesta de menor intensidad del individuo, en comparación al efecto farmacológico del medicamento en la población general.
3. Hiperreactivo
Es una respuesta de mayor intensidad del individuo, en comparación al efecto farmacológico del medicamento en la población general.
4. Hipersensibilidad (alergia)
Es una respuesta anormal que no depende de la dosis, mediada por una inmunoglobulina, generalmente condicionada genéticamente y que ha tenido un periodo previo de sensibilización.
5. Tolerancia
Es la resistencia anormal del individuo, a dosis usuales, a la aparición de un efecto far-
macológico, que puede ser o no condicionada genéticamente.
La pseudotolerancia aparece por alteración de los mecanismos de absorción, me-
tabolismo o excreción de los fármacos.
6. Taquifilaxia
Es la aparición rápida de resistencia a dosis sucesivas de un fármaco, que no depende
de la dosis, ni esta regida genéticamente. Que desaparece al suspender el fármaco y
reaparece al volverlo a utilizar.
7. Carcinogénesis
Es la capacidad de un medicamento de inducir la replicación anárquica de las células,
produciendo el cáncer.
8. Teratogénesis
Es la capacidad de un medicamento de producir alteraciones celulares en el proceso
gestacional, dando lugar a seres anormales.


Expresará los conceptos de:

1. Efectos benéficos o terapéuticos
Son efectos farmacológicos deseados o buscados que sirven para el tratamiento de las
diferentes enfermedades.
2. Efectos colaterales
Son efectos farmacológicos que aparecen junto a los efectos benéficos o terapéuticos en
el tratamiento de diferentes enfermedades, que aunque pueden ser molestos, generalmente no causan daño permanente.
3. Efectos tóxicos
Son efectos farmacológicos que generalmente aparecen como extensión de los efectos
benéficos o terapéuticos en el tratamiento de diferentes enfermedades, los que pueden
causar daño permanente y que generalmente esta relacionado con el exceso de dosis.

Efectos benéficos y los tóxicos pueden estar mediados por el mismo
mecanismo receptor-efector.
Se produce cuando la estimulación de un mismo receptor provoca a la vez un efecto benéfico y otro tóxico.
Ejemplo: Uso de antihipertensivo y la hipotensión ortostática. Anticoagulante y la hemorragia.

Los efectos benéficos y tóxicos pueden estar mediados por receptores idén-
ticos pero en tejidos distintos o por vías efectoras distintas y como se contrarestan.
Se produce cuando la estimulación de dos receptores idénticos, que están localizados en
órganos distintos, producen un efecto benéfico sobre uno y tóxico sobre el otro.
Ejemplo: Uso de glucósidos cardiacos, que mejoran las funciones del corazón y pueden
producir diarrea.

Para contrarrestar estos efectos existen tres estrategias:
1. Administrar el medicamento en la dosis mas baja posible.
2. Administrar simultáneamente fármacos que actúan por mecanismos diferentes pero con el mismo efecto.
3. Llegar con el medicamento al lugar de acción específica.

Los efectos benéficos y tóxicos pueden estar mediados por distintos tipos
de receptores.
Se produce cuando un fármaco se une a dos receptores diferentes y produce efectos farmacológicos distintos en ambos, pudiendo ser uno benéfico y el otro tóxico, siendo esta la forma mas frecuente de acción.
Ejemplo: Agonistas alfa y beta adrenérgicos, antihistamínicos H1 y H2.

13.-Farmacocinética
Concepto:Estudia los procesos que el organismo ejerce sobre el fármaco:
– Absorción, distribución y eliminación (metabolismo o biotransformación enzimática) y excreción.
Interpreta la evolución temporal de las concentraciones y cantidades del fármaco y sus metabolitos en el organismo, así como la evolución de la respuesta farmacológica
La intensidad y la duración de la respuesta farmacológica están condicionadas por la concentración de fármaco en el lugar de acción (biofase).
--------------------------------------------------------------------------------------

----------------------------------------------------------------------------------------
---------------------------------------------------------------------------------------
1. Difusión acuosa
Es el paso de las substancias a través de los poros de las membranas celulares y deben
tener un peso molecular menor de 100 a 150.
También es el paso de los medicamentos a través de los espacios intercelulares
(capilares), por donde llegan a pasar substancias de peso molecular de menos de 20.000.
2. Difusión lipidica
Es el paso de las substancias a través de las membranas celulares (lipoproteicas), el fár-
maco debe disolverse en los lípidos de la membrana, afectando el gradiente de
concentración.
Las moléculas son más liposolubles en la membrana celular cuando no están ionizadas y difunden fácilmente, más hidrosolubles cuando están ionizadas y no difunden.
El pH del medio determina el grado de ionización y de difusión lipídica.
3. Difusión fácilitada
Para ingresar un fármaco debe ser transportado por acarreadores especiales en la
membrana celular, los mecanismos de difusión por transportadores puede ser saturable e
inhibida.
4. Transporte activo
Se realiza para el traslado de una substancia de menor concentración hacia el lugar de
mayor concentración y gastando energía, esto no sucede generalmente con los fármacos.

Ionización de las moléculas del fármaco:
•Las moléculas pueden estar tanto en forma ionizada (con carga eléctrica) o en forma neutra ( sin carga).
•Las moléculas ionizadas y no ionizadas de un mismo fármaco están en equilibrio, dependiendo:
•De sus propiedades químicas:
•Acido débiles
•Bases débiles
Del pH local donde las moléculas se encuentran
Las moléculas no ionizadas difunden a través de la membrana, la ionizadas no pueden

Absorción:
• Paso del fármaco desde el lugar de administración hasta la circulación sistémica.
• Comienzo del efecto
• Intensidad del efecto
Biodisponibilidad : Fracción de fármaco administrado que llega inalterado a la circulación general y la velocidad a que dicho acceso se produce.

Factores determinantes
• Propiedades fisicoquímicas del fármaco
• Forma farmacéutica empleada
• Lugar de absorción (flujo sanguíneo, superficie, pH...) - Vía de administración

Formas farmacéuticas
¿Para qué sirven?
þ Determina la concentración de medicamento disponible en el sitio de la absorción.
þ Facilita la adhesión al tratamiento
þ Protege al medicamento de factores locales (p.ej., ácido clorhídrico)
þ Facilita la administración de preparaciones líquidas de sustancias que son insolubles o inestables
þ Permite la acción tópica

--------------------------------------------------------------------------------------

---------------------------------------------------------------------------------

Forma farmacéutica y proceso de liberación:
• Para que cualquier fármaco pueda absorberse debe disolverse antes.

è Velocidad
è Lugar

Vías de administración

• Digestiva (enteral)
– Oral
– Sublingual
– Rectal
• Parenteral
– Intramuscular - Subcutánea
– Intravenosa - Dérmica
– Mucosas


--------------------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------------
Distribución
• El movimiento del medicamento desde la sangre hacia los órganos en los que debe actuar y a los órganos que lo van a eliminar
• A qué tejidos accede? ¿A qué velocidad y en qué concentración?
• Comienzo del efecto

Los volúmenes de distribución de un fármaco no representan el volumen real del fármaco y pueden cambiar por diversas variables como la edad, sexo, tipo de enfermedad, pKa, afinidad a proteínas plasmáticas o tisulares, coeficiente de separación de los tejidos grasos, etc
----------------------------------------------------------------------------------------
Factores determinantes
•Unión a proteínas plasmáticas
•Flujo sanguíneo regional
•Barreras especiales
•Depósito de fármacos
•Secuestro iónico

Por lo tanto las condiciones para la distribución son:

1. Unión a proteínas plasmáticas (Sitios de unión inertes)
La mayoría de los fármacos pueden unirse dentro y fuera del compartimiento vascular a
la albúmina y a otras proteínas plasmáticas no receptoras, a estos sitios de unión (fijación) se los llama inertes, para diferenciarlos de la unión a los receptores. La unión con la albúmina influye en la distribución del fármaco dentro del organismo y determina que cantidad de fármaco queda libre en la circulación para poder actuar.
2. Tamaño molecular
El tamaño molecular determina el peso molecular del fármaco, si este es bajo atravieza
las membranas por filtración, si es mediano o alto y poco liposoluble por transporte activo, si es muy alto no llega atravesar las membranas quedándose generalmente en el torrente sanguineo, como el caso del fármaco unido a la albúmina.
3. Liposolubilidad
La liposolubilidad esta dada por el grado de ionización de un fármaco, las moléculas
más liposolubles no estan ionizadas y difunden fácilmente a través de las membranas.
Las moléculas hidrosolubles estan ionizadas haciéndose más polares y no difundiendo
a través de las membranas.
El pH del medio determina el grado de ionización de las moléculas.
La gran mayoría de los fármacos son ácidos y bases débiles, difunden más fácilmente.


4. Flujo sanguíneo
El flujo sanguíneo determina la velocidad con que las moléculas de un medicamento son distribuidas a un tejido específico y la eficacia con que se mantiene la gradiente de concentración entre la sangre y el tejido. Por lo tanto, la concentración alcanza un rápido equilibrio entre la sangre y los órganos si tienen un flujo sanguineo elevado.
5. Solubilidad tisular
Cuando un fármaco se une a las células de los órganos puede alcanzar importantes con-
centraciones, pero si el órgano es muy grande no llegará a tener concentraciones muy altas.
6. Capacidad de atravesar membranas
Esta dada por el tamaño molecular y la liposolubilidad de los fármacos y es inver-
samente proporcional a su tamaño molecular y directamente proporcional a su liposolubilidad.

Que factores son los necesarios para la terminación de un efecto farmacológico.

La desaparición de un efecto farmacológico depende de la biotransformación y excreción de un fármaco (depuración), se produce cuando su concentración en la circulación generalmente baja en más del 50%.

Biotransformación de los fármacos.
•Un fármaco puede ingresar activo o inactivo al organismo, al biotransformarse puede: aumentar, disminuir, terminar o cambiar sus efectos farmacológicos (benéficos o tóxicos).

---------------------------------------------------------------------------------.


------------------------------------------------------------------------------------




a. Excreción Renal:

Es la vía más importante de excreción. Los fármacos se eliminan del organismo por dos
mecanismos renales:
La filtración glomerular que depende de la presión sanguínea.
La secreción tubular se produce por mecanismos de transporte activo.

La reabsorción tubular no es un mecanismo de excreción porque evita que se eliminen las substancias de alto grado de liposolubilidad y depende del pH del medio urinario.
Los ácidos débiles son excretados más rápidamente en una orina alcalina y las bases
débiles en una orina ácida.

b. Hepática
Es la vía más importante de biotransformación.
Los fármacos o sus metabolitos, luego de la biotransformarse, son secretados hacia la bilis,de allí hacia el intestino, la parte no ionizada vuelve a absorberse, conformándose la circulación enterohepática.
Los fármacos excretados o sus metabolitos pueden ser detectados en las heces.
c.- Digestiva
La luz gástrica e intestinal secretan algunos medicamentos en forma activa, los que son
reabsorbidos o excretados de acuerdo a los cambios de pH (polaridad).
Los fármacos excretados o sus metabolitos pueden ser detectados en las heces.
c.- Pulmonar
Es la vía más importante de excreción de los gases y líquidos volátiles por medio de la
perspiración.
d.-Vías menores (Sudor, saliva, leche)
Por estas vías se eliminan pocos fármacos.
La eliminación por la leche puede producir problemas en los lactantes.
La eliminación por la saliva afecta el sabor.
-------------------------------------------------------------------------------------------



Tipos de reacciones
•Reacciones de Fase I
Cambios en la actividad del fármaco → metabolitos inactivos (¡con excepciones!)
–Reacciones de OXIDACIÓN: sistema enzimático citocromo P-450 (CYP-450)
–Reacciones de hidrólisis
–Reacciones de reducción
Reacciones de Fase II (conjugación)
Dan lugar a metabolitos hidrosolubles de fácil excreción.
•Reacciones de glucouronoconjugación.
•Reacciones de conjugación con sulfatos.
•Reacciones de acetilación.

Consecuencias de la biotransformación enzimática de los fármacos
•Facilita la excreción renal del fármaco
•Inactivación del fármaco
Excepciones:
• Metabolitos activos
• Profármaco ð Fármaco
• Metabolitos tóxicos

------------------------------------------------------------------------------


Tiempo de vida media de un fármaco:t1/2: Es el tiempo necesario para que la concentración plasmática se reduzca a la mitad.
Pauta posológica: Régimen de dosificación de un fármaco que asegura el alcanzar niveles constantes del mismo, eficaces y no tóxicos, en sangre y en el tejido diana
Parámetros
•Concentración mínima eficaz
•Concentración máxima tóxica
•Rango terapéutico
•Dosis de mantenimiento e intervalo de dosificación
•Dosis de ataque

-------------------------------------------------------------------------------
Dosis de mantenimiento
•Dosis que asegura alcanzar niveles plasmáticos de fármaco dentro de su rango terapéutico
Dosis de ataque
•Dosis superior a la de mantenimiento y que conlleva un aumento de la biodisponibilidad en magnitud y velocidad
Interacciones metabólicas de los fármacos:
- la administración simultanea de dos o mas medicamentos suelen ocasionar cambios en la eliminación de uno de ellos.
- las interacciones medicamentosas pueden alterar procesos como la :
- Absorción.
- Union a proteinas.
- excresion por orina.

Tolerancia.:corresponde a un fenómeno caracterizado, por la necesidad de dar cantidades crecientes de un medicamento, si se desea tener igual efecto terapéutico.

Taquifilaxia:se emplea este termino para indicar, tolerancia de desarrollo rápido.

Interacción medicamentosa:

- Esta justificado el uso de varios medicamentos.
- La mayoría de las interacciones son triviales y no plantean ningún problema.

Afinidad: capacidad de un fármaco para unirse a un receptor.
Eficacia o actividad intrínseca.: capacidad de un fármaco, para generar un efecto biológico.
Indice farmacológico: es la dosis que produce 50 % de la respuesta máxima, o la disminución del 50 % de la actividad fisiológica.
Dosis efectiva 50: la dosis de cualquier fármaco, que produce efecto en el 50% de los individuos que la reciben.
Dosis letal 50.: la dosis de cualquier fármaco que mata al 50 % de los individuos que la reciben
Dosis toxica media.: es la cantidad mínima necesaria, de un fármaco para provocar un efecto farmacológico determinado. en el 50 % de la población.



LECTURA
La aplicación del método científico para el desarrollo de las ciencias experimentales

Descubrimiento de la insulina en farmacología.

DESAFIANDO A LA DIABETES: EL DESCUBRIMIENTO DE LA INSULINA. Dos jóvenes investigadores resolvieron el problema del aislamiento de esta hormona en el verano de 1921.
R.A. Pizzi. Modern Drug Discovery julio/agosto 2000, pp. 77-78.

Para la historia de la humanidad, la alteración pancreática denominada diabetes era esencialmente intratable, y el diagnostico de tal enfermedad era anuncio de una muerte segura. La diabetes, o mas específicamente la diabetes mellitus tiene una raíz etimológica griega y latina. El término de diabetes viene de la palabra griega que significa sifonar, mientras que mellitus deriva de la palabra latina que significa dulce, como miel. Esta alteración fue inicialmente denominada diabetes porque el síntoma más patente de esta malfunción pancreática particular consiste en una excesiva micción. Ya en el siglo I a.c, el médico griego Arateu describió la diabetes como “el derretirse de la carne y de los miembros transformándose en orina”. Un milenio más tarde se añadió el término mellitus, cuando los médicos del medioevo comprobaron el sabor dulce de la orina de aquellos sospechosos de padecer diabetes. Así, aunque la diabetes tenía un nombre que indicaba tanto sus síntomas como su naturaleza, los médicos no obstante eran incapaces de tratar sus efectos debilitantes. Al comienzo de la tercera década el siglo XX el problema iba a quedar resuelto.
En el caso de un paciente con diabetes, el páncreas es incapaz de producir una cantidad suficiente de insulina, la hormona que regula la cantidad de azúcar (glucosa) existente en la sangre. Cuando no hay suficiente insulina en el organismo o cuando la insulina no cumple adecuadamente su función, un exceso de glucosa se acumula en el torrente sanguíneo. Además si no hay suficiente insulina que transporte la glucosa a su interior, las células desfallecen por falta de combustible. Desde comienzos del siglo XIX, cuando se desarrollaron los primeros tests químicos para detectar azúcar en orina, los científicos habían sido incapaces de aislar la hormona que llamamos insulina.
En 1889, los científicos austriacos Oskar Minkowski y Joseph von Mering determinaron el efecto de la supresión del panceras sobre la digestión. Estos investigadores eliminaron este órgano en perros de laboratorio y así los animales mostraron los síntomas clásicos de diabetes. Veinte años más tarde el científico alemán Georg Zuelzer desarrolló el primer extracto pancreático orientado al tratamiento de la diabetes pero sus efectos colaterales eran muy dañinos. Verdaderamente ningún otro investigador fue capaz de aislar un extracto pancreático a lo largo de los primeros años del siglo XX que fuera capaz de inducir un efecto terapéutico reproducible. Las esperanzas de éxito eran muy limitadas ya que muchos investigadores temían que los juegos digestivos estuvieran destruyendo la preciosa hormona durante el proceso de extracción.
La solución al problema surgió de manera inesperada. Frederick G. Banting, un medico canadiense de 29 años de regreso tras su intervención en la Primera Guerra Mundial, era a la sazón incapaz de establecer su consulta privada y como alternativa consiguió un puesto de trabajo a tiempo parcial en la universidad de Western Ontario (London). Empeñado en la revisión de material para la exposición de la clase sobre diabetes a sus estudiantes, cayó por casualidad en sus manos un artículo de Moses Barron que revisaba el estado de la investigación en aquel entonces sobre esa hormona pancreática desconocida que controlaba el azúcar en sangre. Banting leyó aquellos estudios de la época que demostraban que el páncreas degeneraba si se ligaba el conducto que conducía los jugos digestivos al intestino. Leyendo este artículo se inspiró y decidió llevar a cabo experimentos similares con la esperanza de encontrar un método para aislar la desconocida hormona. Planificó así ligar el conducto pancreático del perro y esperar hasta que el órgano se atrofiase; de esa manera pensaba que no habría jugos digestivos residuales que fueran capaces de destruir la hormona. Después y siguiendo este diseño, planificaba triturar el páncreas atrofiado y suministrar ese extracto a los perros diabéticos, con la esperanza de que en tal extracto estuviera contenida la hormona intacta.
La universidad de Western Ontario no tenía entonces la instalaciones necesarias para que Banting pudiese realizar sus experimentos. Sus colegas le aconsejaron ponerse en contacto con John Macleod, director del departamento de fisiología de la universidad de Toronto y autor de un texto sobre diabetes. Aunque Macleod inicialmente dudaba del interés del proyecto de Banting, finalmente (al tercer intento de Banting) aceptó al joven doctor en su laboratorio permitiéndole utilizar animales de experimentación. Macleod además recomendó a Banting que contratase un ayudante de investigación ya que consideraba que él carecía de conocimientos suficientes de fisiología y bioquímica. Banting estuvo de acuerdo y así comenzó a trabajar junto a él Charles H. Best, un estudiante de medicina de 21 años. Aunque Banting no le prometió gratificación alguna, Best estaba deseoso departicipar en el proyecto y comenzó a trabajar con Banting en Toronto en mayo de 1921.
Cuando Macleod estaba de vacaciones de verano Banting y Best comenzaron a trabajar. Ligaron el conducto pancreático del primer perro usando una especie de cuerda de guitarra, pero sietes semanas de espera no dieron resultado alguno ya que la ligadura se desintegró y el páncreas permaneció intacto. Inasibles al desaliento, los dos investigadores intentaron de nuevo utilizando la segunda vez hilo de seda para realizar la atadura a un nuevo perro que bautizaron con el nombre de “Marjorie”. Abatidos y ya faltos de financiación, Banting y Best finalmente triunfaron: el 30 de julio “Marjorie” mostró signos de diabetes. Los dos investigadores operaron al animal descubriendo que el páncreas sufría un estado de degeneración. Extirparon entonces el órgano, lo trituraron y lo disolvieron en solución salina bautizando este extracto como “iletina”. Después el extracto fue inyectado al perro enfermo. Al cabo de pocas horas, la glucosa sanguínea de “Marjorie” había vuelto a la normalidad: ya no mostraba glucosa en orina. Banting y Best repitieron el mismo procedimiento en varios perros a lo largo de las siguientes semanas, hasta que estuvieron seguros que el extracto pancreático disminuía consistentemente la glucosa sanguínea de los perros diabéticos. Cuando el resultado de los experimentos fue repetitivo coincidiendo con el éxito inicial obtenido con el primer perro, los dos investigadores estuvieron seguros que tenían un tratamiento para la diabetes y así informaron de sus resultados al profesor Macleod.
Éste era escéptico sobre los datos y aconsejó a Banting y Best que continuasen con dichos experimentos, cosa que hicieron a lo largo del otoño de 1921. Después de seis meses de duro trabajo, fueron capaces de disipar las sospechas de Macleod y le convencieron de que la sustancia extraída de los islotes del páncreas desecado era un tratamiento efectivo para los perros diabéticos. Macleod les recomendó entonces que el nombre de la hormona fuese cambiado de “iletina” a insulina, ya que este termino había sido utilizado por anteriores científicos para describir la supuesta hormona. Banting estuvo de acuerdo y también consintió que incorporase al equipo al bioquímico James Collip. Macleod decidió contratar además a otro bioquímico (E.C. Noble) para que cooperase en el proceso de purificación y estandarización de la hormona, todo ello con la esperaza de que pudiera ser obtenida con rapidez una forma pura de insulina para su ensayo en pacientes.
En noviembre del año 1921 Banting y Best presentaron su descubrimiento en un congreso científico de Toronto y un mes más tarde Banting presentó una comunicación sobre insulina en una de las sesiones de la Sociedad Americana de Fisiología que se celebró en New Haven, CT. El nombre del profesor Macleod fue añadido al segundo artículo sobre insulina porque el era miembro de la organización y Banting y Best no lo eran. Pero también porque Macleod era de la opinión de que el director de un departamento universitario debería ser acreditado por cualquier trabajo de investigación que se realizase bajo el patronazgo de su departamento.
Aunque el descubrimiento fue ignorado inicialmente, pronto recibió la atención internacional. En enero de 1922, uno de los extractos de insulina obtenidos por Collip fue inyectado a un ser humano, un niño de 14 años llamado Leonard Thompsom, que yacía en cama padeciendo una diabetes avanzaba en un hospital de Toronto. Después de unas semanas de tratamiento con insulina el muchacho mejoró. El equipo de investigación temía que algún factor desconocido pudiera ser el causante de la rápida recuperación del joven, así que procedieron a interrumpir el tratamiento durante diez días para determinar si la hormona era verdaderamente el agente responsable de la mejoría. Ya sin insulina, el estado de Thompson se deterioró mostrando entonces todos los síntomas clásicos de la diabetes. Las inyecciones de insulina se reanudaron y el muchacho recuperó la salud. No había ya duda de que la insulina era un tratamiento efectivo para la diabetes.
En mayo de 1922, cuando Banting y sus colegas presentaron los resultados de su investigación al Congreso de la Asociación de Médicos Americanos, los medios de comunicación ya habían oído hablar del descubrimiento y así los médicos de todo el mundo comenzaron a solicitar ayuda para el tratamiento de sus pacientes diabéticos. No obstante, todavía quedaban por delante años para que el suministro de insulina cubriese la demanda. Aunque podría haber supuesto un montón de dinero el que Banting y Best hubieran ganado como consecuencia del descubrimiento del tratamiento de la diabetes, eligieron no beneficiarse de su trabajo; solicitaron la patente para la insulina pero cedieron los derechos a la Universidad de Ontario que fue la que finalmente administró la patente y asumió la responsabilidad de producir una insulina de calidad contrastada. La universidad firmó un contrato sobre los derechos de producción con dos empresas farmacéuticas, Connaught Laboratories de Canada y Eli Lilly de E.E.U.U., y así un año más tarde la insulina podía ser adquirida en cualquier lugar del mundo.
Una de las mas acaloradas disputas a cerca del descubrimiento de la insulina se centró sobre quiénes eran realmente los autores del trabajo. En 1923, F. Banting y John Macleod recibieron el premio Nobel de Fisiología y Medicina, los primeros canadienses en quienes recaía esta distinción. Banting sintió como una ofensa que el comité hubiera decidido que tuviera que compartir el premio con Macleod, con el que había ido creciendo su distanciamiento, y que hubiera así desacreditado a Charles Best que era realmente el que había colaborado con Banting a lo largo de todo el proceso del descubrimiento. En muestra de generosidad decidió dar la mitad de su parte del premio (40.000 $) a Best, al tiempo que Macleod (imitando el gesto de Banting) dio la mitad de su parte a Collip. Mientras que el desacuerdo sobre la autoría reveló desagradables disensiones al fin de este proyecto de investigación tan fructífero, el desarrollo de la insulina era ya un triunfo indiscutible.
Aunque todo el trabajo para la extracción a gran escala y purificación de la insulina, así como la resolución de otros problemas técnicos acerca de su manejo clínico fue obra del equipo de desarrollo de la Compañía Lilly, fueron Banting y Best los que llevaron a cabo el trabajo experimental que resultó en el descubrimiento de esa sustancia capaz de salvar vidas. Con poco apoyo institucional y financiero, estos dos jóvenes investigadores fueron los directamente responsables del desarrollo de un fármaco que salvaría millones de vidas humanas.